エピジェネティクスは、遺伝子のヌクレオチド配列の変化のために発生しない、遺伝子の発現の遺伝的変化または特定の生物の表現型の遺伝的変化の研究です。遺伝子発現のエピジェネティックな調節は、組織特異的な遺伝子発現、X染色体の不活性化、およびゲノムインプリンティング（起源の親に特異的な方法での遺伝子の発現）に関与するため、細胞機能において重要な役割を果たします。さらに、エピジェネティックに調節される遺伝子の発現の障害は、癌を含む病気を引き起こします。エピジェネティックな遺伝子調節に関与するメカニズムは、DNAメチル化、非翻訳RNA、クロマチン構造、および修飾です。この記事では、遺伝子発現に対するDNAメチル化の影響について説明します。

対象となる主要分野

1.DNAメチル化とは –定義、ゲノム内の分布、重要性 2.遺伝子発現に対するDNAメチル化の影響は何ですか –メチル化の機能 3.細胞機能におけるDNAメチル化の役割は何ですか –組織特異的遺伝子発現、X染色体の不活性化、ゲノムインプリンティング

重要な用語：CpGアイランド、DNAメチル化、エピジェネティクス、ゲノムインプリンティング、組織特異的遺伝子発現、X染色体不活性化

DNAメチル化とは

DNAメチル化とは、メチル基（-CH₃）5'-CpG-3 '部位で共有結合的に窒素塩基シトシン（C）に。 CpG部位は、線状DNA鎖の5 'から3'方向に沿ってシトシンヌクレオチドの後にグアニンヌクレオチドが続くDNAの領域です。シトシンは、リン酸（p）基を介してグアニンヌクレオチドに結合しています。 DNAメチル化はDNAメチルトランスフェラーゼによって調節されています。非メチル化およびメチル化シトシンを図1に示します。

図1：非メチル化およびメチル化シトシン

非メチル化CpG部位は、ランダムに分布するか、クラスターに配置することができます。 CpGサイトのクラスターは「CpGアイランド」と呼ばれます。これらのCpGアイランドは、多くの遺伝子のプロモーター領域に存在します。ほとんどの細胞で発現しているハウスキーピング遺伝子には、メチル化されていないCpGアイランドが含まれています。多くの場合、メチル化されたCpGアイランドは遺伝子の抑制を引き起こします。したがって、DNAメチル化は、さまざまな組織や、胚発生などの特定の時期における遺伝子の発現を制御します。進化を通して、DNAメチル化は、複製された転移因子、反復配列、およびウイルスDNAなどの外来DNAをサイレンシングする際の宿主細胞の防御メカニズムとして重要です。

遺伝子発現に対するDNAメチル化の影響は何ですか

ゲノムのCpG部位のエピジェネティックなマーキングは、種に固有のものです。それは生涯を通じて安定しているだけでなく、遺伝性です。多くのCpG部位はヒトゲノムでメチル化されています。 DNAメチル化の主な機能は、特定の細胞の要件に応じて遺伝子発現を調節することです。哺乳類の典型的なDNAメチル化の状況を図2に示します。

図2：哺乳類のDNAメチル化の状況

遺伝子発現は、エンハンサーなどの遺伝子の調節配列への転写因子の結合によって開始されます。 DNAメチル化によってクロマチン構造にもたらされる変化は、調節配列への転写因子のアクセスを制限します。さらに、メチル化されたCpG部位は、メチルCpG結合ドメインタンパク質を引き付け、ヒストン修飾に関与するリプレッサー複合体を動員します。ヒストンは、DNAのラッピングを変えるクロマチンのタンパク質成分です。これは、ヘテロクロマチンとして知られるより凝縮されたクロマチン構造を形成し、遺伝子発現を阻害します。それどころか、ユークロマチンは遺伝子発現を可能にする一種の緩んだクロマチン構造です。

細胞機能におけるDNAメチル化の役割は何ですか

一般に、特定の細胞のDNAメチル化パターンは非常に安定しており、特異的です。組織特異的な遺伝子発現、X染色体の不活性化、およびゲノム刷り込みに関与しています。

組織特異的な遺伝子発現

組織の細胞は、体内で特定の機能を実行するために分化します。したがって、細胞の構造的、機能的、および調節要素として機能するタンパク質は、異なる方法で発現されるべきである。タンパク質のこの差次的発現は、各タイプの組織における遺伝子のDNAメチル化の差次的パターンによって達成されます。特定の生物のすべてのタイプの細胞のゲノム内の遺伝子は同じであるため、組織で発現する必要のない遺伝子には、調節配列にメチル化されたCpGアイランドが含まれています。ただし、胚発生時のDNAメチル化のパターンは、成体期のものとは異なります。癌細胞では、DNAメチル化の規則的なパターンはその組織の正常な細胞とは異なります。正常細胞と癌細胞のDNAメチル化パターンを図3に示します。

図3：正常細胞と癌細胞のDNAメチル化パターン

X染色体の不活性化

女性は2つのX染色体を持っていますが、男性はゲノムにX染色体とY染色体を持っています。女性のX染色体の1つは、発育中に不活化されるはずです。これは、denovoメチル化によって達成されます。 X染色体の不活性化は、ヘテロクロマチンを形成することにより、サイレント段階でそれを維持します。 X不活性化は、男性の2倍のX染色体に関連する遺伝子産物の発現を防ぎます。胎盤哺乳類では、X染色体を不活性化する選択はランダムです。ただし、非アクティブ化すると、存続期間中は無音のままになります。ただし、有袋類では、父方に由来するX染色体は排他的に不活化されます。

ゲノムインプリンティング

ゲノムインプリンティングとは、親染色体の起源に応じた遺伝子の選択的発現を指します。一例として、インスリン様成長因子2（IGF2）遺伝子の父方のコピーはアクティブであり、母方のコピーは非アクティブです。ただし、同じ染色体のIGF2遺伝子に近接して位置するH19遺伝子については逆のことが当てはまります。ヒトゲノムの約80個の遺伝子が刷り込まれています。 DNAメチル化は、特定の遺伝子の1つの親コピーの不活性化に関与します。

結論

遺伝子の後成的変化による遺伝子発現の調節は、多くのゲノムの安定した遺伝的特徴です。エピジェネティックな遺伝子調節の重要なメカニズムの1つは、DNAメチル化です。 DNAメチル化は、CpG部位のシトシン残基へのメチル基の恒久的な付加です。遺伝子の調節配列の近くにあるメチル化されたCpGアイランドは、その特定の遺伝子の転写を抑制します。したがって、これらの遺伝子は沈黙したままです。 DNAメチル化による遺伝子の沈黙は、組織特異的な遺伝子発現、X染色体不活性化、およびゲノムインプリンティングにおいて重要です。

リファレンス：

1. Lim、Derek H K、およびEamonn RMaher。 「DNAメチル化：遺伝子発現のエピジェネティックな制御の一形態。」産婦人科医、Blackwell Publishing Ltd、2011年1月24日、こちらから入手できます。 2.ラジン、A、およびHシダー。 「DNAメチル化と遺伝子発現。」微生物学的レビュー、米国国立医学図書館、1991年9月、ここで入手可能。

画像提供：

1. Mariuswalterによる「DNAメチル化」– Commons Wikimediaによる自作（CC BY-SA 4.0）2。Mariuswalterによる「DNAmelandscape」– Commons Wikimediaによる自作（CC BY-SA 4.0）3。「通常のDNAメチル化細胞対癌細胞内」Ssridhar17著– Commons Wikimediaによる自作（CC BY-SA 4.0）