DNAポリメラーゼはどのように突然変異を防ぐのか

突然変異は、特定の生物のヌクレオチド配列の永続的な変化です。それらは、DNA複製または外部変異原のエラーが原因で発生する可能性があります。突然変異の影響は、細胞にとって有益または有害のいずれかです。しかし、細胞は突然変異を防ぐためにさまざまな種類のメカニズムを経ています。 DNA複製に関与する酵素であるDNAポリメラーゼは、DNA複製中のエラーを防ぐためのいくつかのメカニズムを備えています。 DNA複製中に、ミスペアの塩基は次のように置き換えられます校正。 DNA複製の直後に、残りのミスペアの塩基は次のように置き換えられます。 ストランド指向のミスマッチ修復。さらに、外的要因によって引き起こされた突然変異は、除去修復、化学的逆転、および二本鎖切断修復などのいくつかのメカニズムによって修復されます。損傷が可逆的である場合、欠陥のあるDNAが子孫に渡されるのを避けるために、細胞はアポトーシスにさらされます。

対象となる主要分野

1.突然変異とは何ですか –定義、タイプ、原因 2.DNAポリメラーゼはどのように突然変異を防ぐのか –校正、ストランド指向のミスマッチ修復

重要な用語：DNAポリメラーゼ、鎖指向ミスマッチ修復、Mutタンパク質、変異、校正

突然変異とは何ですか

突然変異とは、ゲノムのヌクレオチド配列の永続的かつ遺伝的な変化を指します。突然変異は、DNA複製のエラーまたは変異原として知られる外的要因が原因で発生する可能性があります。突然変異の3つの形態は、点突然変異、フレームシフト突然変異、および染色体突然変異です。

点突然変異

点突然変異は一塩基置換です。点突然変異には、ミスセンス突然変異、ナンセンス突然変異、サイレント突然変異の3種類があります。 ミスセンス変異 遺伝子の単一のコドンを変更し、ポリペプチド鎖のアミノ酸を変更します。けれど ナンセンス変異 コドン配列を変更しますが、アミノ酸配列は変更しません。 サイレントミューテーション 単一のコドンを同じアミノ酸を表す別のコドンに変更します。点突然変異は、DNA複製のエラーと変異原によって引き起こされます。さまざまな種類の点突然変異を図1に示します。

図1：点突然変異

フレームシフト変異

フレームシフト変異は、ゲノムからの単一または複数のヌクレオチドの挿入または削除です。挿入、削除、および複製は、フレームシフト変異の3つのタイプです。挿入シーケンスへの1つまたは複数のヌクレオチドの追加です削除配列からのいくつかのヌクレオチドの除去です。重複いくつかのヌクレオチドの繰り返しです。フレームシフト変異は、DNA複製のエラーや変異原によっても引き起こされます。

染色体変異

染色体変異は、染色体のセグメントの変化です。染色体変異のタイプは、転座、遺伝子重複、染色体内欠失、逆位、およびヘテロ接合性消失です。転座は、非相同染色体間の染色体の一部の交換です。遺伝子重複では、特定の対立遺伝子の複数のコピーが表示され、遺伝子の投与量が増加する場合があります。染色体のセグメントの除去は、染色体内欠失として知られています. 反転により、染色体セグメントの方向が変わります。遺伝子のヘテロ接合性は、欠失または遺伝子組換えによって1つの染色体の対立遺伝子が失われるために失われる可能性があります。染色体変異は、主に外部変異原とDNAの機械的損傷によって引き起こされます。

DNAポリメラーゼはどのように突然変異を防ぐのか

DNAポリメラーゼは、DNA複製中に成長する鎖にヌクレオチド塩基を付加する酵素です。ゲノムのヌクレオチド配列は特定の生物の発達と機能を決定するため、DNA複製中に既存のゲノムの正確なレプリカを合成することが重要です。一般に、DNAポリメラーゼは、DNA複製中に高い忠実度を維持し、10個あたり1つのミスマッチヌクレオチドのみを組み込みます。⁹ ヌクレオチドを追加しました。したがって、標準的な相補的塩基対に加えて窒素塩基間でミスペアリングが発生した場合、DNAポリメラーゼはそのヌクレオチドを成長中の鎖に追加し、頻繁な変異を引き起こします。 DNA複製のエラーは、校正と鎖指向ミスマッチ修復として知られる2つのメカニズムによって修正されます。

校正

校正とは、成長するDNA鎖からのミスペアリング塩基対を修正する最初のメカニズムを指し、DNAポリメラーゼによって実行されます。 DNAポリメラーゼは、2つのステップで校正を実行します。最初の校正は、成長する鎖に新しいヌクレオチドが追加される直前に行われます。 DNAポリメラーゼに対する正しいヌクレオチドの親和性は、誤ったヌクレオチドの親和性よりも何倍も高くなっています。ただし、酵素は、入ってくるヌクレオチドが水素結合を介してテンプレートに結合した直後であるが、DNAポリメラーゼの作用によるヌクレオチドの成長鎖へのコベナント結合の前に、コンフォメーション変化を受けるはずです。誤って塩基が対になったヌクレオチドは、DNAポリメラーゼのコンフォメーション変化中にテンプレートから解離する傾向があります。したがって、このステップにより、DNAポリメラーゼは、ヌクレオチドを成長中の鎖に恒久的に追加する前に、ヌクレオチドを「ダブルチェック」することができます。 DNAポリメラーゼの校正メカニズムを図2に示します。

図2：校正

2番目の校正ステップは、エキソヌクレアーゼ校正として知られています。まれに、成長中の鎖にミスマッチヌクレオチドが組み込まれた直後に発生します。 DNAポリメラーゼは、ミスマッチヌクレオチドの隣に2番目のヌクレオチドを追加することができません。 3 'から5'の校正エキソヌクレアーゼとして知られるDNAポリメラーゼの別の触媒部位は、成長中の鎖からミスペアのヌクレオチドを消化します。

ストランド指向のミスマッチ修復

校正メカニズムにもかかわらず、DNAポリメラーゼは、DNA複製中に成長中の鎖に誤ったヌクレオチドを組み込む可能性があります。校正から逃れた複製エラーは、ストランド指向のミスマッチ修復によって除去されます。このシステムは、不一致の塩基対に起因するDNAヘリックスの歪みの可能性を検出します。ただし、修復システムは、不一致を置き換える前に、既存のベースから誤ったベースを特定する必要があります。一般に、大腸菌はDNAメチル化システムに依存して、二重らせんの古いDNA鎖を認識します。これは、新しく合成された鎖がすぐにDNAメチル化を受けない可能性があるためです。 E.coliでは、GATCのA残基がメチル化されています。 DNA複製の忠実度はさらに10倍に増加します² ストランド指向のミスマッチ修復システムの作用による。真核生物、細菌、および大腸菌におけるDNAミスマッチ修復経路を図3に示します。

図3：真核生物、細菌、および大腸菌におけるDNAミスマッチ修復

鎖に向けられたミスマッチ修復では、3つの複雑なタンパク質が新しく合成されたDNA鎖を通って移動します。 MutSとして知られる最初のタンパク質は、DNA二重らせんの歪みを検出して結合します。 MutLとして知られる2番目のタンパク質は、MutSを検出して結合し、非メチル化鎖または新しく合成された鎖を区別するMutHとして知られる3番目のタンパク質を引き付けます。結合すると、MutHはGATC配列のG残基のすぐ上流で非メチル化DNA鎖を切断します。エキソヌクレアーゼは、ミスマッチの下流の鎖の分解に関与しています。ただし、このシステムは、DNAポリメラーゼ1によって容易に再合成される10ヌクレオチド未満の領域を分解します。真核生物のMutタンパク質は、大腸菌のタンパク質と相同です。

結論

突然変異は、DNA複製のエラーまたは外部変異原の影響により発生する可能性のあるゲノムのヌクレオチド配列の永続的な変化です。 DNA複製のエラーは、校正と鎖指向ミスマッチ修復として知られる2つのメカニズムによって修正できます。校正は、DNA合成中にDNAポリメラーゼ自体によって実行されます。鎖に向けられたミスマッチ修復は、DNA複製の直後にMutタンパク質によって実行されます。ただし、これらの修復メカニズムは、ゲノムの整合性の維持に関与しています。

リファレンス：

1.アルバート、ブルース。「DNA複製メカニズム」。細胞の分子生物学。第4版、米国国立医学図書館、1970年1月1日、こちらから入手できます。 2.ブラウン、テレンスA.「突然変異、修復および組換え」。ゲノム。第2版、米国国立医学図書館、1970年1月1日、こちらから入手できます。

画像提供：

1. Jonsta247による「さまざまな種類の突然変異」–このファイルは、Commons Wikimediaを介した点突然変異-en.png（GFDL）から派生しました。2。CommonsWikimedia 3を介したI、Madprime（CC BY-SA 3.0）による「DNAポリメラーゼ」。「DNAミスマッチ修復」福井健二–（CC BY 3.0）CommonsWikimedia経由