DNA複製中のエラーがどのように癌につながるのか
目次:
体の細胞が分裂するたびに、そのDNAも複製します。 DNA複製中、DNAポリメラーゼはヒトゲノムの約30億塩基対をコピーする必要があります。残念ながら、DNAポリメラーゼは、新しく合成されたDNAにも間違ったヌクレオチドを挿入する可能性があります。シーケンス内のこれらの誤った塩基を修復するために、いくつかの細胞メカニズムが採用されています。これらのメカニズムのいくつかには、校正、鎖指向ミスマッチ修復、切除修復、DNA損傷の直接逆転、および二本鎖切断修復が含まれます。しかし、 一部の複製エラーは、細胞分裂を介して次の細胞世代に渡され、突然変異になる可能性があります。体細胞変異として知られるこれらの変異は、細胞が分裂するにつれて体内に蓄積し、癌を引き起こす可能性があります。生殖細胞変異などの一部のがん変異は、次世代にも受け継がれる可能性があります.
対象となる主要分野
1.DNA複製中にエラーがどのように発生するか –相補的な塩基対、 2.DNA複製のエラーはどのように修正されますか –DNA修復メカニズム 3.DNA複製中のエラーはどのようにして癌につながるのか –癌の原因となる遺伝子の突然変異
重要な用語：癌、癌を引き起こす遺伝子、細胞分裂、DNAポリメラーゼ、DNA複製、突然変異、修復メカニズム
DNA複製中にエラーはどのように発生しますか
DNA複製中に、DNAポリメラーゼは、古いDNA鎖のヌクレオチドに基づいて、新しく合成するDNA鎖に相補的なヌクレオチドを追加します。一般的な塩基対のパターンは、グアニンとのアデニン塩基対とチミンとのシトシン塩基対です。相補的な塩基対を図1に示します。
図1：相補的な塩基対
DNA複製のエラーの原因
DNA複製のエラーの原因については、以下で説明します。
- ほとんどの複製エラーは、アデニンとシトシンおよびチミンとグアニンの塩基対形成など、非互変異性ヌクレオチドのミスペアリングが原因で発生します。空間内のヌクレオチドの位置のわずかなシフトは、DNA二重らせんによって許容されます。このタイプのベースのミスペアリングは、ウォブルとして知られています。
- 入ってくるヌクレオチドの互変異性シフトが原因で、いくつかの複製エラーが発生します。両方のプリン、およびピリミジンは、として知られている異なる化学形態で存在する可能性があります 互変異性体。プロトンは、異なる互変異性体の同じ構造内で異なる位置を占めます。したがって、ヌクレオチド塩基のより一般的なケト型は、より希少なエノール型にシフトします。グアニンの互変異性化を図2に示します。
図1：グアニンの互変異性
- ヌクレオチドの挿入または削除は、DNA複製における鎖の滑りの間に発生する可能性があります。また、DNA複製でエラーが発生する可能性があります。
DNA複製のエラーはどのように修正されますか
DNA複製のエラーは、さまざまな方法で修正できます。それらのいくつかを以下に示します。
- 校正– DNAポリメラーゼは、ミスペアリング塩基を修正するために、入ってくるヌクレオチドや3 'から5'のエキソヌクレアーゼ活性を「ダブルチェック」するなどのメカニズムを備えています。
- 鎖指向ミスマッチ修復– Mutタンパク質複合体は、ミスペアの塩基によって引き起こされるDNA鎖の歪みを認識し、それらを修正します。
- ヌクレオチド除去修復（NER）– NERは、DNA鎖へのUV損傷を修正するためのメカニズムです。
- DNA損傷の直接逆転– DNA損傷の直接逆転は、DNA損傷の除去と、それに続くDNA鎖の再合成に関与します。
- 二本鎖切断修復–非相同末端結合と相同組換えは、二本鎖切断修復に関与する2種類のメカニズムです。
DNA複製中のエラーがどのように癌につながるのか
ミスマッチの塩基のほとんどは上記のメカニズムによって修復されますが、ただし、ヌクレオチドの不一致の一部は、細胞分裂を通じて次の細胞世代に受け継がれる可能性があります。次に、それらはゲノムのヌクレオチド配列に恒久的に組み込まれることによって突然変異になります。しかし、突然変異率は、細菌ゲノムでは1億から10億塩基対あたり1つの突然変異、ヒトゲノムでは10万から1000ヌクレオチドあたり1つの間違いと同じくらい低いです。
突然変異は、分裂するにつれて細胞集団内に蓄積されます。突然変異は、突然変異のプラスの効果として集団内に遺伝的変異を生み出しますが、ほとんどの突然変異は癌を引き起こします。がんは、体の他の部分に広がる可能性のある異常な細胞増殖です。異常な細胞増殖が体の他の部分に広がっていない場合、それは腫瘍と呼ばれます。 一般的に、突然変異の3分の2は癌を引き起こします。細胞分裂と細胞増殖の制御に関与する遺伝子の突然変異は、癌を引き起こす可能性があります。いくつかの癌の原因となる遺伝子は、腫瘍抑制遺伝子、DNA修復遺伝子、および癌原遺伝子です。 癌を引き起こす突然変異のいくつかを図3に示します。
図3：癌を引き起こす突然変異
がんの原因となる遺伝子
腫瘍抑制遺伝子
腫瘍抑制遺伝子は、細胞分裂と細胞死の速度を監視することによって細胞増殖を制限するため、保護遺伝子の一種です。腫瘍抑制遺伝子の突然変異は、制御されていない細胞増殖を引き起こし、腫瘍として知られる細胞塊を形成します。腫瘍抑制遺伝子のいくつかは、p53、BRCA1、およびBRCA2です。
プロトオンコジーン
変異した癌原遺伝子は癌遺伝子として知られています。癌遺伝子は癌を引き起こす可能性があります。癌遺伝子の突然変異は受け継がれません。 2つの一般的な癌遺伝子はHER2とrasです。 HER2遺伝子は、がんの増殖と拡大の制御に関与しています。 ras遺伝子ファミリーは、細胞増殖、細胞死、および細胞コミュニケーション経路のタンパク質をコードしています。
DNA修復遺伝子
DNA修復遺伝子は、DNA複製のエラーの修正に関与するタンパク質のためにコード化されています。これらの遺伝子の突然変異は、癌を引き起こすエラーを修復することができない欠陥のあるタンパク質を生成します。一例として、DNAリガーゼはニックの入ったDNAのライゲーションに関与する酵素です。 DNAリガーゼ遺伝子の変異により、ゲノムにニックの入ったDNAが蓄積し、癌を引き起こします。 DNA二重らせんに囲まれているDNAリガーゼを図4に示します。
図4：DNAリガーゼ
人間では、かなりの量の場合 体細胞変異 （体細胞の突然変異）は生涯にわたって特定の組織に蓄積され、癌を引き起こす可能性があります。体細胞変異は、 後天的な突然変異。癌を引き起こすと認識された最初の体細胞変異は、癌原遺伝子である変異HRAS遺伝子です。膀胱にガンを引き起こします。癌の約50％はp53遺伝子の体細胞変異によって引き起こされます。いくつかの 生殖細胞変異 （生殖細胞の突然変異）結腸直腸癌などが子孫に受け継がれます。 BRCA1およびBRCA2遺伝子の生殖細胞変異は、遺伝性の卵巣がんまたは乳がんを引き起こします。
結論
DNA複製中にエラーがDNA鎖に組み込まれる可能性があります。 DNA複製によって引き起こされたエラーの修復にはいくつかのメカニズムが関与しています。ただし、エラーの一部は次のセル世代に渡され、突然変異が発生します。癌を引き起こす遺伝子の突然変異は、癌形成の誘導につながります。
リファレンス：
1.祈る、レスリーA.「DNA複製と突然変異の原因」。 Nature News、Nature Publishing Group、こちらから入手できます。 2.「癌の遺伝学」。 Cancer.Net、2015年8月28日、こちらから入手できます。
画像提供：
1. OpenStaxによる「0322DNAヌクレオチド」–（CC BY 4.0）CommonsWikimediaによる2.「Guanine」Mrbean427による– Commons Wikimediaによるグアニンタウタウマー化（CC BY-SA 3.0）3。「癌にはNIHenからの複数の変異が必要」（公開ドメイン）コモンズウィキメディア4経由。セントルイスのワシントン大学医学部のトム・エレンバーガーによる「DNA修復」。 –コモンズウィキメディア経由の生物医学ビート、クールイメージギャラリー（パブリックドメイン）
